チャネル・トランスポートのstructure‐functionと薬物設計
藤田 秋一1），2），松岡 哲郎1），松下 賢治1），倉智 嘉久1）
１）大阪大学大学院医学系研究科A７情報薬理学講座第二薬理学教室
〒５６５‐０８７１ 吹田市山田丘２‐２
e‐mail: pham@vet.osakafu‐u.ac.jp
２）大阪府立大学大学院農学生命研究科獣医学専攻応用薬理学研究室
〒５９９‐８５３１ 堺市学園町１‐１
要約: 近年，種々のイオンチャネルやトランスポーターの結晶化が成功し，K＋チャネル，Na＋チャネル，水チャネルやCaポンプなどの３次元分子構造が明らかにされた．その結果，従来より行われている点変異導入などによるチャネルの構造−機能相関の解析に分子構造の基盤をあたえることができるようになった．このような知見が集積してゆけばチャネル・トランスポーターの構造−活性相関の理解が飛躍的に進むと考えられ，たとえば，本シンポジウムでの主題でもある，チャネル・トランスポーターを標的とする種々の薬物の開発もそれらタンパク質３次元構造から合理的に行えるようになると思われる．今回紹介するATP感受性K＋（KATP）チャネルは膜２回貫通型であるKir６.０サブユニットとABCタンパクファミリーのメンバーであるスルホニルウレア受容体（SUR）サブユニットで構成され，heteromultimerとなってはじめてチャネル活性をもつようになる．KATPチャネルは種々のK＋チャネル開口薬，阻害薬あるいは細胞内のヌクレオチドによりそのチャネル活性が影響を受けることが知られているが，それらはほとんどがSURサブユニットを介するものであることが明らかにされている．この総説では，これらKATPチャネル活性に影響を及ぼす薬物とSURの構造との関係を我々が最近得た知見をもとに述べ，さらにチャネル・トランスポーターの３次元構造から得られた情報を，これらに対する薬物開発にどのように利用していくことができるかを考察したいと思う．
キーワード: ATP‐感受性 K＋ チャネル，nucleotide
binding fold，homology modeling，タンパク質構造