NMDA受容体GluRε１サブユニット欠損マウスにおける神経機能解析
宮本 嘉明１），鍋島 俊隆２）
１）国立療養所中部病院・長寿医療研究センター分子遺伝学研究部
〒４７４‐８５２２ 愛知県大府市森岡町源吾３６‐３
e‐mail: y‐miya@nils.go.jp
２）名古屋大学大学院医学研究科医療薬学・医学部附属病院薬剤部
〒４６６‐８５６０ 愛知県名古屋市昭和区鶴舞町６５
要約: NMDA型グルタミン酸受容体は，中枢神経系における興奮性シナプス伝達，シナプス可塑性，神経発達および神経変性など種々の神経活動において，重要な役割を担っている．NMDA受容体は，高いCa２＋透過性を有したイオンチャネルを内蔵しており，GluRζ１（NR１）サブユニットおよび４種類のGluRε１‐４（NR２A‐D）サブユニットによってヘテロ複合体として形成されている．標的遺伝子改変法によりGluRε１サブユニットを欠損させたマウスでは，海馬CA１領域でのNMDA受容体依存性シナプス電流や長期増強（LTP）の誘導，前脳での非競合的NMDA受容体アンタゴニスト［３H］MK‐８０１の特異的結合量およびNMDA受容体を介する４５Ca２＋取り込み量が低下しており，NMDA受容体の機能低下を示した．GluRε１欠損マウスの前頭皮質および線条体においては，ドパミンおよびセロトニンの代謝回転の亢進が観察され，ドパミンおよびセロトニン作動性神経系の機能亢進を示した．この線条体におけるドパミン作動性神経系の機能亢進は，NMDA受容体の機能低下によって，ドパミン作動性神経系に対するGABA作動性神経系の抑制機能が低下することが原因であった．また，GluRε１欠損マウスでは，ドパミン作動性神経系の機能亢進による新奇環境下での運動過多が観察された．さらに，モーリス水迷路試験，恐怖条件付け試験および水探索試験において，それぞれ空間，文脈および潜在学習などの記憶・学習機能の低下が観察された．以上のことから，NMDA受容体がグルタミン酸作動性神経系のみならず，間接的にGABA作動性神経系やドパミン作動性神経系を調節することによって，各種の行動変化をもたらすことが示唆された．また，GluRε１欠損マウスが，NMDA受容体の機能低下とドパミン作動性神経系の機能亢進に関連する精神分裂病の新たなモデル動物となりえることが示唆された．
キーワード: NMDA受容体，GluRε１サブユニット，ドパミン作動性神経，運動過多，記憶・学習
日本薬理学雑誌のページへ戻る