HERGチャネル発現系を用いた医薬品の催不整脈作用検出法
茶珍 元彦，倉智 嘉久
大阪大学大学院医学系研究科A７情報薬理学講座第二薬理学教室
〒５６５‐０８７１ 吹田市山田丘２‐２
e‐mail: CHACHIN@boehringer‐ingelheim.co.jp
要約: 近年，医薬品による催不整脈作用，特に心電図におけるQT間隔延長が注目を集めている．薬物によるQT延長は，頻度は低いが稀にtorsades
de pointes型の心室頻拍や突然死といった重篤な副作用を誘発する可能性があるため，その作用の検出は医薬品開発において非常に重要である．QT延長を誘発する薬物の多くが，心筋細胞の遅延整流K＋チャネル（IK）の速い成分（IKr）を抑制し，心筋細胞の活動電位延長および心電図におけるQT間隔の延長を起こすことが知られている．IKrは，心筋細胞の活動電位の第２相（プラトー相）中に活性化され，活動電位を終了し再分極させる重要な役割を担っている．また，機能の発現実験や電気生理学的検討から，HERG（human
ether‐a‐go‐go related gene）がIKrを形成するK＋チャネルサブユニット分子であると推定されている．HERGチャネルは，１２００あまりのアミノ酸からなる６回膜貫通型の電位依存性K＋チャネルであり，遺伝性QT延長症候群の原因遺伝子の１つ（LQT２）でもある．HERGチャネルを培養哺乳動物細胞あるいはアフリカツメガエル卵母細胞に発現させると，心筋細胞で観察されるIKrと類似したK＋電流が観察される．この系を用いて，種々の薬物のHERGチャネルに対する作用の詳細な検討が可能である．ある薬物が心臓の電気活動に影響するか否かを判定するためには，動物心臓での心電図測定や心筋細胞の活動電位測定が必要であるが，さらに種々の薬物による心臓副作用における重要性が認識されてきているHERG電流に対する作用があるかどうかを高感度に検出することは，新規医薬品の開発における効果的な催不整脈作用検出法として必須の検討項目になると予想される．
キーワード: HERGチャネル，rapidly activating delayed rectifier K＋ current，培養哺乳動物細胞，アフリカツメガエル卵母細胞，２次性QT延長症候群
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