脳浮腫は頭部損傷，脳卒中，脳炎等の多くの脳疾患時，あるいは脳外科手術の際に見られる現象である．脳浮腫に伴う頭蓋内圧亢進や脳ヘルニアが生じると，障害部位以外の組織も圧迫され，その結果患者を死に至らしめる．このように脳病態時の脳浮腫形成は，患者の予後を決定する上で非常に重要であるが，その重要性に関わらず，脳浮腫の治療・改善薬開発はこの数十年間大きな進歩が見られていない．

従来から現在まで行なわれている脳浮腫の薬物治療は，グリセオール，マニトール等の高浸透圧溶液の点滴静注であるが，これらはその利尿作用により血漿中の水分を減少させ，その結果高Na 血症，低K 血症，溶血，心不全等の副作用を起こす恐れがある．そのため，末梢組織での体液バランスには影響を与えないような，新たな薬物の開発が望まれている．病態時の脳浮腫の発生については，２つの異なる要因が示唆されている．

一つは，脳細胞自体の膨化により生じるcytotoxic edema であり，グリア細胞の一つアストロサイトの膨化，特にこの細胞が持つグリア突起が脳血管に接続する部分（endfeet）の膨化は，脳浮腫を伴う多くの病態の初期に見られる現象である．もう一つは血液脳関門の破綻により血液中のアルブミン等の膠質の脳内流入によるvasogenic edema である．Vasogenic edema は脳組織としての容積の増加を伴うため頭蓋内圧の上昇を起こし，より大きな障害を神経系に与える．

各々の成因についての解明はこれまで充分ではなかったが，最近，病態時での脳内水分量調節における水チャネル，アクアポリン（AQP）の役割を示す結果が報告されている．AQP は水透過性の高い組織である赤血球や腎臓に存在する２８kDa の膜タンパクとして発見され，後にこれが水チャネルとして機能することが明らかとなった（Science256, ３８５-３８７, １９９２）．そしてそれ以降，腸管や腎臓等で見られる水代謝に関わる機能を，AQP の働きで説明しようとする検討が行なわれた．

脳では，そのサブタイプのうちAQP１およびAQP４が発現している．AQP１は脳の他，赤血球や腎尿細管にも存在し，脳内ではCSF の産生を行なう脈絡層の上皮に局在する（Proc Natl Acad Sci USA 90,７２７５-７２７９, １９９３）．一方AQP４は神経系に多く存在しているサブタイプであり，そのmRNA 発現レベルは，腎臓，眼，肺に比べ十倍以上であると報告されている（Proc NatlAcad Sci USA 91, １３０５２-１３０５６, １９９４）．脳内でAQP４は，クモ膜下腔，脳室および脳血管に接するアストロサイトに強く発現し，免疫電顕による観察ではAQP４はアストロサイト内においても，病態時に著明な膨化を示すendfeetへの高い局在が示された（J Neurosci 17, １７１-１８０, １９９７）．

また，血液脳関門として知られる脳内移行物質の制限は，endfeet と脳微少血管間でのバリア機能により保たれている．そのためAQP４のアストロサイトendfeet への局在は，このタンパクと脳浮腫との関連を強く示唆することとなった．実際，浮腫を伴う脳傷害モデルでは血液脳関門の破綻および浮腫の形成が，アストロサイトのAQP４発現 増加と相関することが報告されている（Biochem BiophysRes Commun 270, ４９５-５０３, ２０００; Neurobiol Disease 6,２４５-２５８,１９９９）．

これらの背景のもと，Manley らはAQP４欠損マウスの観察を行ない，血液脳関門は正常に機能する一方，cytotoxic edema のモデルである急性水中毒を荷した場合，野生型に比べアストロサイトendfeet 膨化の発生および脳浮腫形成が共に有意に小さいことを認めた．更に彼らはvasogenic edema を惹起する中大脳動脈結紮による脳虚血に対しても，このAQP４欠損マウスは浮腫形成の程度が減少していることを示した．（Nature Med 6,１５９-１６３, ２０００）．

この結果は，傷害時の脳内水分量調節におけるAQP４の関与と共に，AQP４の阻害薬が，浮腫の改善作用を持ち得る可能性を示すものである．この２-３年，各AQP サブタイプについて三次元構造の解析や，ホルモン等細胞外シグナルでの活性制御機構に関する研究が加速度的に増加しており，AQP を介した水輸送を調節する薬物の創出も遠いことではなく思われる．

脳浮腫形成におけるAQP４の関与は，これまで明確な薬物標的分子が定まらず，その開発が進まなかった脳浮腫治療薬にとって，大きなブレークスルーとなることに疑いはない．

大阪大・院・薬・複合薬物動態学、小山豊、
e-mail: koyama@phs.osaka-u.ac.jp