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本原稿は、日本薬理学雑誌に掲載された記事を転載したものです。
| テトラヒドロビオプテリンとスーパーオキシド |
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| テトラヒドロビオプテリン（BH4）はフェニルアラニン水酸化酵素，チロシン水酸化酵素，トリプトファン水酸化酵素など芳香族アミノ酸モノオキシゲナーゼの補酵素であり，カテコールアミンやセロトニン合成に重要な役割を果たしている．また，BH4は一酸化窒素合成酵素（NOS）のコファクターとして一酸化窒素（NO）の産生にも関わっている．さらに，BH4は生体内でスーパーオキシド（O2
－）を低下させる抗酸化物質として機能していることが報告され，BH4の生体機能の調節や病態発生への関与を考える上で大変に興味深い． BH4が組織中のスーパーオキシドを低下させる機序としては次の2つが知られている．一つは，BH4がアスコルビン酸同様にスーパーオキシドを化学的に還元し消去することによるものであり，他の一つは，BH4がNOS にコファクターとして結合し，NOS のスーパーオキシド生成を抑制することによるものである（Free Radic Res.2003;37:121-127）．BH4量が不足した条件下ではNOS はNOではなくスーパーオキシドを生成することが知られている（Biochem J.2002;362:733-739）．血管内皮細胞内でのBH4不足が血管内皮の傷害に重要な役割を担うことが近年注目されている．スーパーオキシドはNO をパーオキシナイトライトに変換したり，ヒドロキシラジカルを発生させたりして，細胞に傷害を及ぼす．またスーパーオキシドはリポ蛋白の酸化，サイトカイン遺伝子の発現，また，平滑筋細胞の分裂などを促進したりして動脈硬化症を発症・進展させる．従ってBH4や細胞内でBH4に変換されるセピアプテリンなどを薬物として投与することが，動脈硬化症，高血圧症，高コレステロール血症，糖尿病性血管障害の治療・防止に役立つと考えられる（Am J Physiol HeartCirc Physiol. 2001;280:H2484-H2488; Am J PhysiolHeart Circ Physiol. 2001;281:H981-H986; J Clin Invest.2003;111:1201-1209; J Pharmacol Sci.2003;91:187-191）．ところが最近，ある状況下ではBH4そのものが生体内でスーパーオキシドを発生させる原因物質になりうることが報告されている．Yang らはSHR ラットの大動脈を用いて張力実験を行い，NG-ニトロ-L-アルギニン存在下ではBH4がアセチルコリンによる内皮依存性の血管収縮反応を増強することを報告した（Hypertension. 2003;41:136-142）．ジヒドロビオプテリンやセピアプテリンにはその作用はなかった．又，彼らは同一の実験系でキサンチンとキサンチン酸化酵素を添加することによってもアセチルコリンに対する内皮依存性の血管収縮反応の増強が起こることを観察した．このBH4作用はスーパーオキシドジスムターゼとカタラーゼの添加により抑制された．彼らはBH4の自己酸化で生じたスーパーオキシドによりSHR ラット大動脈でのアセチルコリンによる内皮依存性血管収縮が増強されたと結論している．組織においてBH4が分子状酸素と反応してスーパーオキシドを生成出来るという仮説は，Kirsch らがESR スピントラップ法により試験管内ではじめて直接的に証明した（J Biol Chem. 2003;278:24481-24490）．一方，Tajima らはBH4によるNAD（P）H 酸化酵素の活性化がスーパーオキシドの生成を引き起こすことを報告している（Br J Pharmacol. 2000;131:958-964）．彼らはNO の血小板凝集抑制作用が外因性のBH4によって阻害されることを観察したが，この時，外因性BH4の作用はスーパーオキシドジスムターゼやスーパーオキシド生成阻害剤で抑制されることを見出した．又，NAD（P）H酸化酵素の特異的阻害薬を添加するとBH4の効果は解除された．彼らは，BH4が血小板のNAD（P）H 酸化酵素を活性化してスーパーオキシドを生成し，この結果，NO が不活化されるためにNO の血小板凝集抑制作用が阻害されると考えた． BH4が生体内でスーパーオキシドを減少させる因子として振る舞うのか，逆に，酸化ストレスを生じる因子として作用するのかは，組織中のBH4濃度やその作用部位により異なるのかもしれない．炎症性サイトカインは細胞内のBH4産生を著しく増加させることが知られており，炎症という病態発生へのBH4の関与は興味ある問題であり，今後の詳細な検討が必要である． |
| 藤田保健衛生大学医学部薬理学 野村隆英 tnomu@fujita-hu.ac.jp |
| キーワード：テトラヒドロビオプテリン，スーパーオキシド |
